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蛋白降解疗法临床前成果活跃 下降靶点蛋白水平75%

来历: | 2019-06-23 21:58:09 | 人气:

导读:日前,在瑞士举办的第15届恶性淋巴瘤国外集会(ICML)上,努力开发卵白降解疗法的生物技术公司Kymera Therapeutics宣告,其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体干系激酶4(IRAK

日前,在瑞士举办的第15届恶性淋巴瘤国外集会(ICML)上,努力开发卵白降解疗法的生物技术公司Kymera Therapeutics宣告,其“first-in-class“在研口服白细胞介素-1受体干系激酶4(IRAK4)蛋白降解剂KYM-001,在医治随身带MYD88基因骤变的B细胞淋巴瘤时,将IRAK4水平高涨75%,并且在小鼠模型中引起肿瘤阑珊。 

 

人体内的“泛素/E3泛素邻接酶”琐屑是保持蛋白天然生成和降解均衡的人工琐屑,经受发起对疗养遵循无比、折叠或组成错误蛋亮的破碎炸毁。一般小份子胁制剂想要阐扬浸染,重要阻断催化位点大约与可以影响卵白功率的“口袋”相结合。与之不合的是,靶向蛋白降解剂理论上可以与蛋白上的任何旮旯结合来驱动对蛋明的降解。 

靶向卵白降解剂的规划理念是,始末一种具有两个活性端的小份子,一端与靶点蛋白相结合,别的一端与E3泛素连接酶相结合。借此让靶点蛋白得以泛素化,随后即被保送到细胞的“残余措置站”——蛋白酶体(proteasome)中降解。 

 

▲Kymera的卵白降解剂作业道理提醒图(图片起原:Kymera官网) 

靶向卵白降解剂存在几个隐蔽优势: 

· 最大的理论优势是它们可以让正本无法成药的靶标可以被药物靶向,而这或许梦想种种癌症细胞中80%的无成药性靶点(undruggable targets)。 

· 降解剂化合物一般可溶性优异,可以进入进入细胞,可以口服,况且可以抵拒代谢进程的降解,甚至有些可以超越血脑屏障,医治中枢神经琐细的疾病。 

· 蛋白靶向降解剂在卵白被降解后,可以被截留出来,继续靶向其它卵白,然后灵敏飞扬靶向蛋亮的水平。如此有潜力将药效学与药代动力学会萃开,这意味着时间短的降解剂效果或许引起对信号通路的一时影响。 

MYD88骤变在B细胞淋巴瘤的几个亚型中对照思空见贯,例如占郁闷的B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)病例的30-40%。MYD88骤变可导致IRAK4激酶的活化。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶,IRAK4在天才免疫琐屑中无关键性效果,并且与多种癌症相关。IRAK4的非激酶浸染是作为骨架蛋白,急救建立天分免疫系统中的蛋白复合体。所以靶向IRAK4的卵白降解剂,或许到达彻底共同并且优于IRAK4战胜剂的效果。 

本次集会会议上宣布的成果显现,在MYD88骤变体,或MYD88人工型ABC-DLBCL细胞系中,IRAK4降解剂KYM-001可以以交给E3连接酶的方法,对IRAK4开展有用降解。在带着MYD88/CD79骤变的ABC-DLBCL异种移植小鼠肿瘤模子中,KYM-001能让肿瘤阑珊,并消沉IRAK4水平高达75%。其他,KYM-001与ibrutinib组成的联合疗法能推动肿瘤细胞的凋亡。 

 

▲Kymera的产品研制管线(图片来历:Kymera官网) 

Kymera首席医学官Jared Gollob暴露:“这些数据显现IRAK4的口服蛋白降解剂,既可作为单药疗法,也可与其它靶向疗法互补,医治随身带MYD88基因骤变的B细胞淋巴瘤。这些数据给予了Kymera极大的扑挞,猛烈拥护咱们对KYM-001进行深化的病例研讨。” 

参阅材料: 

[1] Kymera Therapeutics to Present New Preclinical Data for its First-In-Class Oral IRAK4 Degrader in MYD88-Mutant B Cell Lymphoma at the 15th International Conference on Malignant Lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.kymeratx.com/press_releases/kymera-therapeutics-to-present-new-preclinical-data-for-its-first-in-class-oral-irak4-degrader-in-myd88-mutant-b-cell-lymphoma-at-the-15th-international-conference-on-malignant-lymphoma/ 

[2] Kymera rolls out new animal data on its lead protein-degradation drug to treat lymphoma. Retrieved June 20, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/kymera-rolls-out-new-animal-data-its-lead-protein-degradation-drug-to-treat-lymphoma 

[3] 蛋白降解疗法即将进入病例,它的潜力与规模你纷歧定要知道. Retrieved June 20, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/s6ty0z0tWYc8XnqGofIKTQ 

 

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